Действие разворачивается спустя 16 недель после смерти Эллен Рипли. Сюжет стартует в тот момент, когда команда из четырёх десантников (Уинтер, Белла, О’Нил и Мандей) прибывают на корабль Сулако, с которого Рипли автоматически эвакуировалась в спасательной капсуле в начале фильма Чужой 3. Задача отряда — расследовать подробности случившегося там происшествия. Помимо Сулако, игроки посетят планету LV-426.
Игра представляет собой командный шутер. Игрок управляет отрядом, отдавая приказы. Чтобы прочнее связать игру с фильмами, разработчики решили отказаться от возможности подбирать оружие с пола — пользоваться разрешат только табельным. Каждый солдат сможет нести по четыре предмета: основное и вспомогательное оружие, одно специальное устройство и гранаты. Основное оружие — это чаще всего автомат или тяжёлый пулемёт. Вспомогательное — это личное оружие каждого бойца (как ружьё Хикса в фильме). Спецоборудование позволяет классифицировать членов команды. В него входят: датчик движения — тяжёлый экран, разделённый на сектора, на котором синими точками обозначены приближающиеся враги; резак, позволяющий вскрывать заклинившие двери; газовая горелка, позволяющая запечатывать двери; аптечка для «оживления» павших бойцов и лечения кислотных ожогов.
В одиночной кампании организовать действия подчинённых поможет интуитивно понятная система поручений, вроде той, что была в Star Wars: Republic Commando. То есть можно будет приказывать сослуживцам нападать или отступать, а также давать им контекстные команды. При указании на турель солдат займёт её, при указании на закрытую дверь, солдат её вскроет резаком и так далее.
Также разработчики ввели в игру систему Quick Time Events, когда игрок должен быстро нажимать нужные клавиши, чтобы выполнить какое-нибудь действие, например, отбросить от себя чужого. Такие мизансцены будут не запланированы и призваны придать кинематографичность происходящему.
